| Житомирська обласна лікарня ім. О.Ф. Гербачевського, Хірургічний центр |
Дикий О.Г., к.м.н. |
Історія людства за даними різних археологічних досліджень нараховує від 10 до 2 млрд. років. Організм людини впродовж всієї історії перебував у складних природніх умовах, однією і складових яких є мікробіологічний світ. На сьогоднішній день ми продовжуємо існувати в середовищі, наповненому організмами, яки не побачиш, загальна кількість яких на Земній кулі в сотні тисяч разів перевищує чисельність людей нашої планети. Агресивність зовнішнього середовища, в якому еволюціонувала і розвивалася людина як біологічний і соціальний вид, зумовлювала постійні пошкодження цілості людського організму, а міграція людей супроводжувалася більш широким розповсюдженням інфекційних захворювань. Виживання людського організму як біологічного виду було неможливе без наявності природніх механізмів захисту від інфекцій. В умовах відсутності медичної науки процес виживання залежав тільки від результату боротьби між збудником (мікроорганізмом) і організмом господаря (людиною). В багатьох випадках результат цією боротьби був не на користь людини.
Першим кроком в боротьбі з інфекційними захворюваннями можна вважати усвідомлення людством принципів хірургічного лікування гнійних ран та принципів поширення інфекції. За 500 років до н.е. в Індії було відомо, що хороше загоєння ран можливе тільки при їх ретельному очищенні. За 400 років до н.е. Гіппократ сформулював основні ознаки запального процесу та принципи його лікування, основою яких була адекватна хірургічна санація вогнища гнійного процесу. Гіппократом також були закладені основи епідеміології ("Семь книг об эпидемиях", "О воздухе, водах и местностях"). Таким чином, ще не знаючи нічого про збудника інфекційних захворювань, люди як соціальні істоти, почали впроваджувати перші принципи попередження та лікування інфекційних процесів. Наступний, якісно новий прорив в напрямку боротьби з інфекціями відбувся тільки через 1000 років: в 1673 році голландський дослідник Антоні ван Левенгук відкрив мікроорганізми. Але тільки в 1867 році англійський хірург Д. Лістер розробив ряд методик знищення мікроорганізмів в повітрі, на руках, в рані, на предметах, які контактують з раною в процесі лікування. В 1853 році російський хірург М.І. Пірогов почав застосовувати хімічні розчини для профілактики нагноєння ран. Паралельний розвиток мікробіології та широке визнання антисептичного методу лікування і профілактики гнійних ран стали підгрунтям для становлення нового медичного вчення - антисептики. Це було справжнім проривом в боротьбі з інфекцією на користь людини.
Але найбільш важливим кроком в боротьбі з гнійними захворюваннями стало відкриття в середині минулого століття хімічних сполук, які можуть знищувати мікроорганізми всередині людського організму - антибіотиків: в 1928 році шотландський бактеріолог Олександр Флемінг помітив бактерицидну дію плісняви, а через 12 років англієць Хоуард У.Флорі встановив, що введення речовини, яка продукується пліснявою, дозволяє врятувати заражених в експерименті тварин. В 1945 році Флемінгу, Чейну і Флорі було присуджено Нобелівську премію за відкриття пеніциліну. Шальки терезів в боротьбі між мікроорганізмами і людським організмом почали схилятися на користь людини. Здавалося, що шлях в понад 2000 років завершився перемогою людини.
Але вже через 16 років - в 1961 році - з'явилося перше повідомлення про метициллінрезистентний золотистий стафілокок (МRSА), в 1967 році в Австралії було виявлено першу резистентну до пеніциліну бактерію роду Streptococcus pneumoniae. Поширення резистентності стало збільшуватися катастрофічними темпами: вже в 1963 році людство пережило перший спалах МRSА-інфекції. В кінці 60-х років ХХ століття МRSА поширився в усіх країнах Європи, в 70-х роках - в США, а у 80-х роках даний збудник виявлявся в усіх країнах світу. На початку ХХІ століття були виявлені позагоспітальні штами МRSА. В 1997 році в Японії та США були вперше зареєстровані ванкоміцинрезистентні штами золотистого стафілококу (VRSА-штами).
Справжні масштаби резистентності стали очевидними тільки в 90-х р.р. минулого століття: за даними Центру Профілактики та Контролю Захворювань (США), в список збудників небезпечних захворювань, резистентність яких розвивається особливо стрімко, входять збудники пневмонії, менінгіту, інфекцій шкіри, легень, кровоносних судин, гонореї, малярії, туберкульозу. На сьогодні за результатами бактеріологічних досліджень більше 1/3 випадків захворювань, викликаних означеними збудниками, мають полірезистентність до антибіотиків. Всього через півстоліття після відкриття антибіотиків перед людством постала серйозна проблема резистентності до антибактеріальних препаратів, яка на сьогодні носить глобальний характер.
Проблема резистентності до антибактеріальних препаратів (АБП) має кілька аспектів:
1. Економічний:
- за даними досліджень 2008 року, щорічно в Європейському Союзі більше 25 тис. пацієнтів помирають від інфекцій, зумовлених полірезистентними мікроорганізмами;
- витрати на лікування полірезистентної інфекції складають не менше 1,5 млрд. євро/рік.
2. Соціальний: найбільшу тривогу викликає проникнення полірезистентних мікроорганізмів в позагоспітальну сферу:
- в 2001 році було проведено бактеріологічне дослідження м'ясних продуктів, які продавалися в супермаркетах великих міст США - 20% м'ясних продуктів були заражені сальмонелами, з яких 84% мали резистентність до 1 типу антибіотиків, 53% - до 3 типів і 27% - до 6 і більше типів антибіотиків;
- в 2010 році в Індії мав місце спалах харчової токсикоінфекції, викликаної полірезистентним штамом E.Coli.
3. Медичний:
3.1. Пов'язаний, в першу чергу, з проблемою внутрішньолікарняної інфекції:
- зростання резистентності до антибактеріальних препаратів стало причиною появи явища, означеного терміном "внутрішньолікарняна інфекція" (ВЛІ);
- за даними Національної системи контролю внутрішньолікарняних інфекцій США частота ВЛІ серед пацієнтів стаціонару складає 5,7%;
- щорічно в США від ВЛІ потерпає біля 2 млн. пацієнтів, з них - 90 тисяч - помирає;
- за останні 10 років летальність від ВЛІ зросла в 7 разів;
- витрати на лікування 1 пацієнта з ВЛІ зростають в 5-6 разів і складають близько 4,5 млрд. долл. США.
3.2. Проникнення полірезистентних мікроорганізмів в позагоспітальну сферу створює проблему вибору АБП для стартової емпіричної терапії гнійно-септичного захворювання: і на сьогодні, і у віддаленій перспективі емпірична стартова антибіотикотерапія буде залишатися єдиним методом початку лікування будь-якого гнійно-септичного захворювання. В основу емпіричної антибіотикотерапії покладено дані щодо природньої чутливості мікроорганізмів до певного АБП. Проте поширення резистентних мікроорганізмів не тільки в умовах стаціонару, а й в окремих популяціях значно ускладнює вирішення даного питання, оскільки вимагає створення бактеріальних паспортів популяцій (регіонів).
3.3. Велике значення має відсутність у вітчизняних наукових джерелах доступної інформації по проблемі резистентності для практикуючих лікарів: як наслідок, більшість лікарів не тільки не знайома з проблемою росту антибіотикорезистентності, а й навіть не уявляє небезпеки, яка зумовлена цим явищем.
3.4. Важливою проблемою є проблема синтезу нових АБП, яка має 2 складових:
- наукова: необхідність синтезу АБ з принципово новими механізмами дії є надскладною проблемою. Процес створення нових АБП складає біля 10 років;
- комерційна: інвестиції, вкладені в розробку нових АБ, приносять невеликі прибутки, оскільки термін дії нових препаратів є порівняно нетривким (швидко розвивається АБР), а покази до їх застосування досить обмеженими (вигідніше вкладати кошти в розробку препаратів для лікування хронічних патологічних процесів). Витрати на створення нового АБП складають біля 2 млрд. долл.. Як наслідок, в 2009 році тільки 5 великих фармацевтичних компаній продовжували роботу по синтезу нових АБ.
За результатами досліджень, проведених різними мікробіологічними центрами, і за прогнозами ВОЗ через 20-30 років всі існуючі мікроорганізми набудуть резистентності до антибіотиків, а в найближчі 10-15 років не очікується синтезу принципово нових АБП. Найбільш влучно проблема антибіотикорезистентності охарактеризована директором ВОЗ Гро Харлем Брутландом: "Антибіотики були одним з ключових винаходів ХХ століття. Якщо ми втратимо ці препарати, ми опинимося в новому часі, позбавленому хірургії і багатьох інших процедур, пов'язаних з ризиком інфікування. Людству необхідно виробити нову концепцію антибіотикотерапії - навчитися враховувати не тільки чутливість збудника патологічного процесу, а і ймовірність розвитку резистентності в майбутніх штамах."
Антибіотикорезистентність (АБР)
Резистентність до АБП - здатність мікроорганізмів переносити значно більші концентрації препарату, ніж інші організми даного штаму, або розвиватися при таких концентраціях АБП, які перевищують концентрацію АБП в мікроорганізмі при антибіотикотерапії.
Резистентність мікроорганізмів до АБП може бути природньою (істинною) і набутою.
Природня антибіотикорезистентність характеризується відсутністю у мікроорганізмів мішені дії АБП або недоступністю мішені внаслідок первинно низької проникливості бактеріальної стінки або наявності ферменту, який руйнує АБП. Існування природньої резистентності зумовлене генетично детермінованими особливостями структури окремих мікроорганізмів: ентерококи мають природню нечутливість до цефалоспоринів, мікоплазми - до пеніцилінів. Природня антибіотикорезистентність є сталою і не залежить від частоти застосування АБП.
Існує 2 теорії виникнення природньої АБР:
- теорія "захисту від агресора": АБ виконували функцію ефекторних молекул в боротьбі мікроорганізмів за живильне середовище;
- теорія біологічно активних речовин, згідно якої АБП виконували різні регуляторні функції в процесі життєдіяльності бактеріальної клітини.
Обидві теорії дозволяють зробити однозначне припущення: з появою антибіотиків як хімічних речовин повинні були з"явитися механізми їх інактивації.
Набута антибіотикорезистентність. Розвиток набутої резистентності завжди зумовлений генетичними змінами - появою нової генетичної інформації або експресією існуючих генів. Переваги, отримані з допомогою набутих механізмів АБР, проявляються тільки в умовах наявності АБП, проти якого спрямовані набуті механізми. В таких випадках мікроорганізм, який має механізми резистентності, отримує перевагу перед іншими мікроорганізмами у боротьбі за виживання. Відсутність дії певного АБП знімає потребу в продукуванні механізмів резистентності. Як наслідок чутливість до АБП згодом відновлюється. Ця властивість покладена в основу принципу ротації АБП. Розвиток набутої резистентності зумовлюється тільки контактом мікроорганізму з АБП.
Механізми антибіотикорезистентності:
На сьогодні описано 3 типа механізма резистентності:
1. зміна рецептора антибіотика або точки прикладання - модифікація мішені дії: змінені пеніцилінзв'язуючі білки у MRSA;
2. знижена здатність пропуску АБ в клітину:
а) за рахунок закупорювання каналів, через які АБ проникає в клітину;
б) за рахунок активації ефлюкс-насосів, які посилюють виведення АБ з клітини;
в) формування метаболічного шунта.
3. інактивація АБП - синтез ензимів, які руйнують антибіотик (пеніцилінази, беталактамази та ін.).
Механізми резистеності можуть знаходитися або в стані постійної активності (фізична резистентність), або мати індукований характер - виникати тільки при безпосередньому контакті з АБП. Звідси, виділяють 2 типи набутої резистентності:
- первинна - має місце до початку лікування АБП. В таких випадках АБП тільки індукує початок роботи генів резистентності;
- вторинна - виникає або зростає в процесі лікування АБП, тобто гени резистентності формуються внаслідок природнього відбору при лікуванні АБП.
Варіанти швидкості формування резистентності:
- хромосомний (повільний) - в умовах стаціонару резистентність формується протягом 5-10 років;
- плазмідний або транспозитний (швидкий) - швидкі механізми зумовлюють розвиток резистентності у стаціонарах протягом 1-2 років.
Оскільки ми не можемо визначати тип швидкості формування АБР, то одним з критеріїв вибору періоду ротації АБП є час формування АБР за швидким типом.
Матеріальним субстратом набутої антибіотикорезистентності є наступні структури:
- неактивні природні гени резистентності;
- хромосомні мутації, які призводять до АБР;
- плазміди;
- транспозони.
Безпосередньо АБП не призводять до розвитку генетичних мутацій. Розвиток резистентності до АБП у мікроорганізмів на фоні лікування АБП відбувається за рахунок випадкових генетичних мутацій, які зумовили зниження чутливості до АБП. Можна виділити 2 основних механізми мутацій, які призводять до АБР:
- хромосомний розвиток резистентності: в одному з генів бактерії відбуваються точкові мутації. Хромосомна резистентність передається тільки вертикальним шляхом (при поділі бактерій);
- екстрахромосомний розвиток резистентності: зумовлюється вільними екстрамініхромосомами (плазмідами) або невеликими фрагментами ДНК (транспозони, інтегрони). Ці структури мають здатність інтегруватися в інші хромосоми, а тому називаються "блукаючими генами". Екстрахромосомні механізми можуть передаватися як при поділі бактерії, так і можуть мігрувати в інші бактеріальні клітини, частіше внутрішньовидовий. Деякі плазміди можуть передаватися між окремими видами бактерій (міжвидовий горизонтальний перенос). При цьому одна плазміда може нести інформацію про механізми резистентності до 10 видів АБП, а бактерія може успадковувати кілька плазмід, швидко створюючи таким чином систему мультирезистентності навіть не маючи безпосереднього контакту з АБП.
Гени резистентності можуть поширюватися всередині ЛПЗ, в колективах та населених пунктах, по харчовому ланцюгу (сільгосптварина - людина). Розрізняють наступні типи поширення набутої антибіотикорезистентності:
Вертикальний перенос - бактерії зберігають набуті властивості шляхом передачі їх по спадковості при поділі клітини.
Горизонтальний перенос - резистентні властивості можуть передаватися іншим бактеріальним штамам і іншим бактеріальним видам через плазміди і транспозони.
Клональний перенос - певні штами мікроорганізмів з одним або кількома набутими механізмами резистентності можуть поширюватися між людьми як в середовищах лікарняних закладів, так і в інших середовищах.
Розрізняють 3 етапи поширення резистентних штамів:
1-й етап: на 1-му етапі відбувається виділення мікробіологами поодиноких, стійких до певного АБП, мікроорганізмів - повідомлення з'являються на рівні вузьких спеціалістів. На даному етапі проводяться дослідження властивостей нових штамів, до вивчення підключається фармацевтична індустрія з метою пошуку відповідних ефективних препаратів.
2-й етап: інкубаційний період - виділення резистентних мікроорганізмів стає доволі частим явищем, з'являються перші повідомлення щодо частоти та поширеності нового штаму, але практичні лікарі не проявляють інтересу до даного питання, оскільки загальне враження підтверджує ефективність АБП.
3-й етап: на 3-му етапі наступає усвідомлення неефективності АБП і, як наслідок, перегляд схем лікування.
Найбільш актуальні антибіотикорезистентні штами.
До найбільш важливих антибіотикорезистентних штамів на сьогодні відносять:
- Метицилін- і ванкоміцинрезистентні стафілококи;
- Ванкоміцинрезистентні ентерококи;
- Мультирезистентні грамнегативні палички.
Метицилін- і ванкоміцинрезистентні стафілококи. Позагоспітальні штами МРСА зумовлюють такі патологічні процеси як фурункульоз, важкі інфекції шкіри, позагоспітальні захворювання легень.
Сприяючі поширенню МРСА-інфекції фактори:
- пацієнти стаціонарів - основне джерело, але основним механізмом переносу інфекції є медичний персонал;
- як короткочасне, так і тривале лікування АБП неінфікованого МРСА пацієнта - створює благоприємний фон;
- імунодепресивні стани;
- кількість пацієнтів у відділенні: ризик інфікування зростає пропорційно кількості пацієнтів, які знаходяться на стаціонарному лікуванні;
- відсутність індивідуального бактеріального моніторингу пацієнтів: ризик інфікування зростає в 38 разів, якщо носієм МРСА є невідомий пацієнт;
- деколонізація носіїв є безперспективною, оскільки до року після лікування фактор носійство МРСА відновлюється.
На сучасному етапі відмічається ріст інфекцій, пов'язаних з позагоспітальними штамами МРСА. На відміну від госпітальних штамів МРСА, позагоспітальні штами не є мультирезистентними.
Ванкоміцинрезистентні ентерококи (ВРЕ). За даними щорічних звітів Центру по контролю за інфекційними захворюваннями (США) ентерокок на сучасному етапі є третім по значимості найбільш важливим патогеном в розвитку септичних станів та другим по значимості в розвитку післяопераційних раневих інфекцій сечовидільної системи. ВРЕ можуть викликати ендокаридити. Ентерококи є причиною летальних наслідків сепсису в 50% випадків.
Найбільш поширеними представниками цієї групи антибіотикорезистентних штамів є E.faecalis і E.faecium. Деякі штами даних мікроорганізмів резистентні до всіх відомих антибіотиків.
Вперше ванкоміцинрезистентні ентерококи описані в 1988 році, а вже в 2010 році штами означених мікроорганізмів зареєстровані на всіх континентах. Однією з причин швидкого поширення ВРЕ в Європі стало додавання в комбікорм глікопептиду авопарцину. Факторами, що створюють благоприємний фон є застосування таких АБП, як ванкоміцин, цефалоспорини, іміпенеми та антианаеробні препарати. Основним шляхом інфікування є фекально-оральний.
На відміну від МРСА, при боротьбі з ВРЕ важливе значення має ізоляція пацієнта. Іншими факторами є дотримання правил особистої гігієни та обмеження застосування АБП.
Мультирезистентні грамнегативні палочки (МГНП). Більшість представників даної групи належать до мікрофлори кишечника (кишкова паличка, клебсієли, синегнійна паличка, ацинетобактер та ін.). Представники МГНП переважно виявляються у відділеннях неонатології та інтенсивної терапії, а також у відділеннях, де проводиться лікування сеча-видільної системи. Мультирезистентні штами МГНП переважно виявляють в країнах Південної та Східної Європи. Інфікування відбувається через контакт із забрудненим середовищем (в т.ч. через руки персоналу).
Оскільки представники МГНП відносяться до групи мікроорганізмів, які зазвичай заселяють організм людини, то основним фактором появи МГНП є нераціональне застосування АБП. Найбільш небезпечними пацієнтами вважаються хворі з діареєю та раневими інфекціями.
Сучасні тенденції розвитку резистентності до АБП. На сучасному етапі відмічається зміна основних типів збудників антибіотикорезистентних інфекцій як в стаціонарах, так і в популяціях. Збудники МРСА поступово вийшли за межі стаціонарів і поширилися в позагоспітальній сфері, зайнявши провідне місце серед позагоспітальних інфекцій, викликаних антибіотикорезистентними мікроорганізмами. В той же час серед госпітальних інфекцій основними полірезистентними збудниками стали Acinetobacter і окремі штами Klebsiella і Pseudomonas. Нові збудники госпітальних інфекцій мають принципово інші механізми розвитку та поширення резистентності, зокрема:
- поява резистентності МРСА до фторхінолонів: фторхінолони як в монотерапії, так і в комбінації з іншими препаратами розглядалися як ефективна альтернативна схема лікування МРСА. Але наступні дослідження показали, що застосування такої схеми супроводжується появою нового типу резистентності у МРСА;
- поява беталактамаз розширеного спектру дії у кишкових бактерій;
- наявність Tn-зв'язаного генного елемента у грам-негативних кишкових бактерій: Tn-ген знайдено у грамнегативних паличок і зумовлює резистентність до ртуті, сульфаніламідів, беталактамних АБ, аміноглікозидів і хлорамфеніколу. Tn-гени можуть передаватися від бактерії до бактерії, зумовлюючи появу резистентності навіть у мікроорганізмів, які ніколи не контактували з АБП;
- поява резистентності до беталактамів, аміноглікозидів і глікопептидів у ентерококів. Найбільшу тривогу викликають факти появи резистентності ентерококів до ванкоміцину та передачі генів резистентності від ентерококів до стафілококів.
Причини антибіотикорезистентності
В основі проблеми резистентності лежить нераціональне використання антибактеріальних препаратів!!!
АБП на сьогодні займають одну з важливих частин арсеналу лікарських засобів медичних закладів. Від 25 до 35% всіх госпіталізованих пацієнтів отримують АБ за різними показами. Витрати стаціонарів на придбання АБ складають до 50% бюджету ЛПЗ. В той же час, за даними ВОЗ в 50% випадків АБП призначаються безпідставно. Особливо поширена практика призначення антибактеріальних препаратів при інфекціях вірусної етіології.
Важливе місце в поширенні антибіотикорезистентних штамів займає безконтрольне застосування АБП у ветеринарії та сільському господарстві. На сьогодні, за даними ВОЗ, 50% всіх відомих АБП застосовується в сільському господарстві не тільки для лікування хворих тварин, а й в якості стимуляторів росту рогатої худоби та птахів. В країнах, де застосування АБП в якості кормових добавок було заборонене, відмічається зниження резистентності мікроорганізмів до АБП: в Голландії резистентність штамів сальмонел знизилася з 90% в 1974 році до 34% в 1980 році.
Людство має 2 шляхи подолання АБР:
- Синтез нових АБП;
- Раціональне застосування вже існуючих АБП.
Синтез нових АБП включає 3 основних напрямки: синтез "захищених" АБП, синтез нових АБП уже відомих класів, пошук та синтез принципово нових АБП. Складність та туманна перспективність даного напрямку обговорювалася на початку даного матеріалу. Тому основним шляхом подолання антибіотикорезистентності є раціональне застосування існуючих АБП, яке дозволяє продовжити або відновити терапевтичну ефективність існуючих АБП, що є більш раціональним, ніж синтез нових АБП. На сьогодні - це єдиний реальний вихід із ситуації, коли ми можемо втратити АБП як лікарські засоби.
