Обласна асоціація хірургів Житомирщини

Степаненко А. В.,
лікар-онкохірург ЖООД
огляд літератури

Щороку в світі діагностується близько 1,2 мільйона нових випадків колоректального раку (КРР), при цьому щорічна смертність від цього захворювання перевищує 600 000 чоловік. По частоті КРР займає третє місце серед злоякісних пухлин як у чоловіків (після раку легенів і передміхурової залози), так і у жінок (після раку легенів і молочної залози), при цьому він знаходиться на другому місці як причина смерті від злоякісних новоутворень.

За даними національного канцер-реєстру, в Україні захворюваність на рак ободової кишки в 2011 році складала 23,7 на 100 тисяч населення (в Житомирській області - 18,1), в 2012 році відповідно 22,5 та 16,8; на рак прямої кишки в 2011 році - 20,7 на 100 тисяч населення (в Житомирській області - 16,3), в 2012 році відповідно 19,7 та 18,9.

Не прожили 1 рік з моменту виявлення в 2011 році захворювання в нашій області 35,6 % хворих з раком ободової кишки та 26,2 % хворих з раком прямої кишки, що свідчить про несвоєчасне встановлення діагнозу та пізній початок лікування. При профоглядах виявлено 19,4 % хворих на рак прямої кишки і лише 7,4 % раку ободової кишки. Все це свідчить про те, що скринінг КРР в Житомирській області не працює.

Встановлено, що ризик розвитку КРР в індивідуума складає приблизно 6%, а ризик смерті від КРР - близько 2,6%. Пацієнт, який гине від КРР, в середньому втрачає 13 років життя. Відомо декілька чинників ризику для розвитку КРР. Проте, треба відзначити, що 75% випадків КРР виникає у пацієнтів без яких-небудь відомих сприяючих чинників.

КРР рідко виникає до 50 років, але після цього рубежу його частота різко збільшується. Особи старші за 50 років за відсутності родинного анамнезу входять до групи середнього ризику.

Чинники, що асоціюються з підвищеним ризиком розвитку КРР: родинний анамнез КРР, індивідуальний анамнез КРР або аденоматозних поліпів, деякі спадкові захворювання, а також хронічні запальні захворювання товстої кишки (виразковий коліт і хвороба Крону з ураженням товстої кишки).

КРР, можливо, має найбільший серед злоякісних новоутворень зв'язок з родинним чинником - до 30% КРР виникає в осіб з генетичною схильністю: менше 5% всіх випадків КРР розвивається в осіб з відомими спадковими синдромами, 10 - 30% пацієнтів з КРР маютьродинний анамнез КРР, проте не мають жодного з відомих спадковихсиндромів.

До групи підвищеного ризику розвитку КРР відносяться пацієнти з одним з двохспадкових синдромів: родинний аденоматозный поліпоз (РАП) і спадковий неполіпозный колоректальный рак (СНКР) або синдром Лінча.

РАП є аутосомно-домінантним спадковим захворюванням, що характеризується появою декількох сотень аденоматозних поліпів в товстій кишці, при якому майже обов'язково розвивається КРР.

СНКР - також аутосомно-домінантнеспадкове захворюванняє найбільш поширеною формою синдромногородинного колоректального раку. Погоджувальною групою розроблені критерії СНКР (AmsterdamII):

• не менше трьох родичів з колоректальним раком або іншими раками, що мають відношення до СНКР (ендометрій, шлунок, нирка, сечовід, жовчні шляхи, тонкий кишечник), при цьому один з них є родичем першому ступеню для двох інших;
• КРР принаймні в двох поколіннях;
• в одного або більш за членів сім'ї рак, діагностований у віці до 50 років.

Крім того, до групи підвищеного ризику розвитку КРР також відносяться пацієнти з менш частими спадковими синдромами: ювенільним поліпозом, синдромом Пейтца-Егерса і синдром Коудена. Наявність КРР у членів однієї сім'ї підвищує ризик виникнення КРР. У родичів першого ступеня спорідненості ризик виникнення КРР в два-три рази вище за ризик розвитку КРР в загальній популяції

Хронічні запальні захворювання товстої кишки (ХЗЗК) також підвищують ризик розвитку КРР. У пацієнтів з ХЗЗК ризик розвитку КРР залежить від віку, в якому виник коліт, а також тривалість і важкості захворювання. Вважається, що КРР може виникнути не раніше, ніж через 8-10 років від початку коліту. При ХЗЗК рак виникає з ділянок дисплазії епітелію високої міри, а не з поліпів, тому, чим більше протяжність дисплазії, тим вище ризик КРР.

Таким чином, виділені наступні групи ризику виникнення КРР:

Середній ризик:

• вік 50 років і більш, відсутність будь-яких з нижчевказаних категорій.

Помірний ризик:

• одиночний невеликий (менше 1 см.) аденоматозний поліп - після видалення відноситься до групи середнього ризику;
• одиночний великий (1 см. і більше) аденоматозний поліп або множинні аденоматозні поліпи;
• КРР в анамнезі;
• КРР у родича першого ступеня спорідненості у віці до 60 років або в двох і більше родичів першого ступеня спорідненості в будь-якому віці.

Високий ризик:

• ХЗЗК;
• РАП;
• СНКР.

Обгрунтування скринінгу КРР

Скринінг - це обстеження безсимптомних осіб, які відносяться до групи ризику виникнення КРР. Окрім ранньої діагностики КРР, до завдань скринінгу відноситься також і виявлення аденом товстої кишки, оскільки вважається, що КРР виникає в більшості випадків з аденоматозних поліпів. По-перше, раки і поліпи мають один і той же анатомічний розподіл в товстій кишці. По-друге, рак рідко виникає у відсутність поліпів і середній вік виникнення КРР на декілька років більше середнього віку виникнення поліпів. Більше того, встановлено, що у пацієнтів з великими поліпами (1 см. і більше) значно збільшений ризик виникнення в майбутньому КРР і велика частина цих раків виникає в тому місці, де був залишений великий поліп. Нарешті, пацієнти із спадковими синдромами, що характеризуються підвищеним поліпоутворенням, мають значно підвищений ризик розвитку КРР. З іншого боку, виявлення і видалення поліпів значно знижує вірогідність виникнення раку.

Термін "поліп" означає наявність окремої ділянки тканини, яка видається в просвіт кишки. Аденоматозний поліп - поліп з ділянками дисплазії епітелію. Є повідомлення, отримані при проведенні колоноскопії в рамках скринінгу, про те, що поширеність аденоматозних поліпів складає 18-36%. Встановлено, що в середньому аденоматозний поліп розміром 1 см. прогресує в інвазивний рак протягом 10 років. Більш того, встановлено, що поліпи такого розміру рідко малигнизуютьсяза період менший трьох років. Ризик трансформації в інвазивний рак залежить від розміру поліпа: поліп менше 1 см. - ризик близько 1%, поліп 1-2 см. - 10%, більше 2 см. - більше 25%. Ризик також залежить від наявності вілльозного (ворсинчастого) компонента, вірогідність малигнизации виллезных аденом в 10 разів вища, ніж тубулярних того ж розміру.

Виділена група аденом високого ризику, для яких характер один або декілька з наступних ознак:

• розмір 10 мм. і більше;
• ділянки дисплазії високої міри;
• виражений вилльозний (ворсинчастий) компонент.

Методи скринінгу КРР

Всі методи, які на даний час вживані для скринінгу КРР, можна розділити на дві групи:

1. лабораторні фекальні тести (визначення прихованої крові, ДНК в стільці) - вони направлені на виявлення КРР, при цьому іноді також можуть бути ідентифіковані аденоматозні поліпи, що дозволяє виконати поліпектомію і, таким чином, провести профілактику КРР.
2. інструментальні дослідження, що дозволяють виявити структурні зміни в кишечнику (іригоскопія з подвійним контрастуванням, ректосигмоскопія, колоноскопія, КТ-колонографія), - ці тести ефективні як для діагностики раку, так і для виявлення передракових змін, таких як аденоматозні поліпи.

Лабораторні тести

Визначення прихованої крові в стільці

Дані тести направлені на виявлення в стільці прихованої крові, не видимої при візуальному огляді фекалій. У нормі щодня через ШКТ втрачається близько 0,5-1,5 мл. крові. Ця кількість може істотно збільшуватися за наявності КРР або поліпів великих (більше 1-2 см.) розмірів. Поліпи малих розмірів, як правило, не супроводжуються виділенням крові і, крім того, кровотеча з КРР і великих поліпів може носити інтерміттуючий характер і не визначатися при дослідженні однієї проби стільця, у зв'язку з чим ефективне використання тестів на приховану кров має на увазі їх регулярне (щорічне) проведення з оцінкою декількох (2-3) проб стільця. Крім того, слід враховувати, що наявність крові в стільці є неспецифічною ознакою і може спостерігатися при запальних захворюваннях кишечника, ангиодисплазиях, портальній гіпертензивній колонопатії, вживанні НПЗП і ін..

1. Гваяковий тест на приховану кров в стільці (гТПК)

Тест отримав свою назву в зв'язку з використанням для його проведення гваякової смоли. Він заснований на виявленні у фекаліях гема, що володіє пероксидазноподобной активністю. Ця властивість дозволяє йому каталізувати реакцію окислення між перекисом водню і гваяковою смолою, що призводить до появи синього фарбування. Гваяковий тест дозволяє визначити крововтрату не менше 10 мл./добу.

Чутливість і специфічність гТСК досить варіабельніта залежать від варіанту використовуваної тест-системи (Hemoccult, Hemoccult II, Hemoccult SENSA), техніки збору проб, числа проб для одного тесту, інтервалів проведення дослідження і ін.. За результатами різних досліджень, чутливість однократного гТСК відносно КРР складає від 9% до 64,3%. На сьогоднішній день найбільша чутливість описана для комерційного тесту Hemoccult SENSA. Специфічність менш чутливих варіантів тесту висока і складає близько 98%, проте при високій чутливості специфічність знижується до 86-87%.

гТСК на сьогоднішній день є єдиним методом, ефективність якого в скринінгу КРР підтверджена проспективними рандомізованими дослідженнями. Для досягнення достовірних результатів мають бути досліджені 3 проби стільця, отримані в результаті трьох наступних один за одним актів дефекації. Дослідження лише одній проби стільця розглядається як неефективне і неприйнятне. При негативних результатах тесту його слід проводити щорік. При позитивному результаті необхідно провести колоноскопію.

Для зменшення вірогідності псевдопозитивних результатів скринінгу рекомендується протягом 7 днів до дослідження не використовувати нестероїдні протизапальні засоби і аспірин (можуть викликати приховану ШКТ-кровотечу), а також протягом 3 днів не вживати червоне і напівсире м'ясо (містить гемоглобін) і деякі овочі - редис, ріпа, капуста, цвітна капуста, хрін (містять рослинні пероксидази). Крім того, необхідне обмеження вживання вітаміну С (не більше 250 мг.), який може поступати з харчовими добавками, цитрусовими, соками і ін. та, блокуючи пероксидазні реакції, обумовлювати помилково-негативні результати тестування.

Переваги. Неінвазивність, простота проведення, дешевизна ($15).

Недоліки. Необхідність щорічного повторення тесту і дослідження декількох проб стільця, необхідність певних харчових і лікувальних
обмежень, неспецифічність відносно локалізації джерела кровотечі (позитивний при кровотечі як з верхніх, так і з нижніх відділів ШКТ), необхідність колоноскопії в разі позитивного результату тесту.

2. Імунохімічний тест на приховану кров в стільці (іПСК)

У основі тесту лежить використання моно- і поліклональних антитіл, що дозволяє визначати наявність в стільці людського білка глобіну, що є складовою частиною гемоглобіну. Невелика проба стільця, забрана за допомогою спеціального пристосування, поміщається в екстракційний буфер і отриманий в результаті цього екстракт фекалій піддається подальшому аналізу.

Результати досліджень свідчать, що в цілому діагностична точність імунохімічних тестів порівняна з точністю високочутливого варіанту гТСК (Hemoccult SENSA).

На відміну від гТСК, результати дослідження імунохімії не залежать від вмісту в стільці тваринного гемоглобіну, рослинних пероксидаз або вітаміну С і, отже, яких-небудь дієтичних обмежень перед його проведенням не вимагається. Крім того, иТСК є більш специфічним відносно кровотеч з нижніх відділів ЖКТ, оскільки глобін, що поступив в просвіт кишки з верхніх відділів кишкової трубки, піддається деградації травними ферментами і зазвичай не визначається в стільці. У останньому використання тесту подібне гТСК.

Переваги. Неінвазивність, простота проведення, відсутність необхідності дієтичних обмежень, велика специфічність відносно крововтрати з нижніх відділів ШКТ, методика забору проб зазвичай зручніша для пацієнтів в порівнянні з гТСК.

Недоліки. Вища вартість в порівнянні з гТСК, необхідність щорічного повторення тесту і дослідження декількох проб стільця, необхідність колоноскопії в разі позитивного результату тесту.

3. Визначення ДНК в стільці

У основі даного методу лежать знання про те, що невід'ємною частиною процесу канцерогенезу є пошкодження ДНК. Клітки аденоми або карциноми, що містять пошкоджену ДНК, безперервно злущуються в просвіт кишки і виділяються з фекаліями. Оскільки в процесі пасажу по кишці ДНК залишається стабільною, її можна виділити із стільця, віддиференціювавши від бактерійної ДНК, і досліджувати на предмет наявності мутацій, що мають значення в канцерогенезі. Проте в даний час якийсь одній мутації, універсальній для всіх новоутворень товстої кишки, не відомо, у зв'язку з чим необхідно визначати безліч мутацій, що утрудняє завдання. Єдиний комерційний тест, доступний на сьогоднішній день, дозволяє оцінити 21 окрему точкову мутацію в генах K-ras, APC і P53, маркер нестабільності мікросателіта BAT-26 і цілісність ДНК.

Чутливість однократного тестування тест-системою першого покоління, направленою на визначення вказаних вище маркерів, складає 52-91% при специфічності 93-97%. Зіставлення низкочувствительных гТСК (наприклад, Hemoccult II) з тестом визначення ДНК свідчить на користь останнього. В даний час випущена вдосконалена тест-система другого покоління, направлена на вивчення того ж спектру маркерів, проте запобігаюча передчасній деградації ДНК в процесі транспортування і обробки, що було причиною помилково-негативних результатів. Очікується, що ця тест-система дозволить забезпечити ще вищу чутливість тесту. Дані про ефективність скринінгових програм, заснованих на визначенні ДНК в стільці, поки відсутні.

Дослідження не вимагає спеціальної підготовки. Для проведення тесту необхідно не менше 30 г цілісного стільця, досить однієї проби. В разі позитивний тесту пацієнт має бути направлений на колоноскопію. При негативному тесті необхідно регулярно повторювати дослідження, проте інтервали, через які доцільно це робити, в даний час не встановлені. Маркери, що входять до складу тест-панелі, дозволяють ідентифікувати більшість, але не всі випадки КРР.

Переваги. Неінвазивність, відсутність необхідності в спеціальній підготовці, однократний забір проби. Результати тесту не залежать від наявності прихованої крововтрати, яка неспецифічна і може бути интермиттирующей.

Недоліки. Вища вартість в порівнянні з іншими фекальними тестами, необхідність колоноскопії в разі позитивного результату тесту, відсутність рекомендацій по частоті повторних досліджень в разі негативних результатів. В даний час неясне клінічне значення позитивного тесту в тих випадках, коли при колоноскопії не вдається виявити новоутворень.

Інструментальні методи скринінгу

Гнучка сигмоскопия (ГСС) - ендоскопічний метод, що дозволяє оглянути слизову оболонку нижніх відділів товстої кишки на відстань близько 60 см від анусу. Метод дозволяє безпосередньо виявити поліпи і пухлини, виконати біопсію, провести поліпектомію. В порівнянні з колоноскопією чутливість ГСС в діагностові КРР і аденом високої риски складає 60-70%. Специфічність ГСС досягає 98-100%. Ефективність ГС в істотній мірі залежить від досвіду ендоскописта і якості проведення дослідження.

Негативні результати ГСС не свідчать про відсутність новоутворень в проксимальных відділах товстої кишки. Після першої ГСС, що не виявила змін, подальші дослідження слід проводити з інтервалом в 5 років. При виявленні будь-яких змін, підозрілих на неоплазію, потрібне виконання біопсії. Пацієнтам, в яких при ГСС виявлені аденоми будь-якого розміру, повинна проводитися тотальна колоноскопія.

Переваги. Відносна простота і невисока вартість в порівнянні з колоноскопією (350 та 1300 $) дослідження, можливість візуальної і морфологічної оцінки виявлених змін, висока специфічність тесту, відсутність променевого навантаження.

Недоліки. Інвазивний характер дослідження, необхідність підготовки, відчуття дискомфорту або болю під час дослідження, неможливість здобуття інформації про проксимальных відділи товстої кишки, залежність результатів від досвіду ендоскопіста, якості підготовки і якості проведення дослідження, можливість розвитку серйозних ускладнень, необхідність піддаватися тотальній колоноскопії при виявленні аденом.

Колоноскопія (КС)

Даний варіант ендоскопічного дослідження дозволяє оглянути слизисту оболонку товстої кишки на всьому протязі, виконати біопсію, і, при необхідності - поліпектомію.

Як і в разі ГСС, ефективність скринінгу істотно залежить від досвіду ендоскопіста, якості підготовки кишечника і проведення процедури. За даними контрольованих досліджень, крупні (10 мм.) аденоми при КС пропускаються в 6-12% випадків, а рак - в 5%.

КС вимагає підготовки, що забезпечує очищення товстої кишки на всьому протязі, що є найважливішою умовою якісного проведення дослідження. Це єдиний скринінговий метод, що дозволяє за одне дослідження вирішити завдання виявлення новоутворень на всьому протязі товстої кишки, їх біопсії або поліпектомії, всі останні скринінгові методи в разі позитивного результату вимагають подальшого проведення КС. КС повинна носити тотальний характер (огляд до куполу сліпої кишки). За відсутності яких-небудь змін в осіб, що мають середній ризик КРР, доцільні повторні дослідження з інтервалом 10 років. При виявленні поліпів розміром 5 мм. і доцільніше проведення поліпектомії, а при неможливості - біопсії. Найбільш частим серйозним ускладненням КС є кровотеча після поліпектомії. Частота перфорації кишечнику складає 1 на 500-1000 скринінгованих пацієнтів.

Переваги. Можливість безпосередньої оцінки виявлених змін і проведення поліпектомії, відсутність необхідності піддаватися іншим тестам, відсутність променевого навантаження.

Недоліки. Інвазивний характер дослідження, необхідність підготовки, відчуття дискомфорту або болю під час дослідження, залежність результатів від досвіду ендоскописта, якості підготовки та проведення дослідження, можливість розвитку серйозних ускладнень, висока вартість.

Іригоскопія з подвійним контрастуванням (ІСПК)

Є рентгенологічним дослідженням товстої кишки після ректального введення суспензії сульфату барії, що розподіляється по стінках кишечника, і повітря, що забезпечує розтягування органу.

З ретроспективних досліджень, заснованих на аналізі ирригограмм пацієнтів з КРР, відомо, що чутливість даного методу в діагностиці раки товстої кишки може складати 85-97%. Проте при порівнянні ІСПК з колоноскопією чутливість ІСПК для утворень розміром 10 мм. склала лише 48%, а для утворень розміром 6-9 мм. - 35%. У іншому дослідженні за допомогою ІСПК удалося виявити лише 53% аденоматозних поліпів розміром 6-10 мм. і 48% поліпів розміром більше 10 мм.. На результати дослідження в істотній мірі може вплинути якість підготовки кишечника, а також досвід медичних працівників, котрі проводять, та інтерпретують результати ІСПК.

Іригоскопії повинна передувати підготовка, що забезпечує очищення товстого кишечника. При негативних результатах дослідження доцільне його повторення з інтервалом у 5 років. При виявленні в ході ІСПК патологічних змін потрібне проведення КС. Частота серйозних побічних ефектів (перфорація кишечнику) складає 1 на 25000 досліджень. У зв'язку з відносно низькою чутливістю, в даний час не рекомендується використовувати ІСДК як метод першого вибору для проведення скринінгу КРР.

Переваги. Можливість оцінки всієї товстої кишки у пацієнтів, для яких КС виявилася невдалою або протипоказаною, добра переносимість в більшості випадків, низька частота серйозних побічних ефектів.

Недоліки. Променеве навантаження, необхідність підготовки, невисока чутливість, залежність результатів від якості підготовки і досвіду лікаря і рентгенлаборанта, неможливість гістологічної верифікації діагнозу, необхідність проводити повторну підготовку і піддаватися колоноскопії в разі позитивного результату.

Компьютерно-томографічна колонографія (КТКГ) (віртуальна колоноскопія)

варіант сучасної комп'ютерної томографії товстої кишки, що дозволяє отримати реконструйоване тривимірне зображення просвіту товстої кишки на всьому протязі, що нагадує картину, що отримується при ендоскопічному дослідженні.

За результатами двох мета-аналізів, сумарна чутливість і специфічність КТКГ для виявлення великих (10 мм. і більше) поліпів складають 85-93% і 97% відповідно, а для діагностики дрібних поліпів (6-9 мм.) - 70-86% і 66-93% відповідно.

Перед проведенням КТКГ необхідна підготовка, аналогічна такій при звичайній КС. Крім того, перед дослідженням рекомендується пероральний прийом водорозчинного контрасту, що дозволяє мінімізувати псевдопозитивні результати, обумовлені фрагментами стільця, що залишилися в кишці, або рідиною. Безпосередньо перед проведенням сканування через ректальний катетер в пряму кишку вводиться повітря, яке забезпечує її розтягування, що може супроводитися больовими відчуттями. Сканування проводиться двічі - в положенні пацієнта на спині, а потім - на животі - і вимагає короткочасної затримки дихання. Все дослідження займає близько 10 хв.. Якщо в результаті не виявлено пухлини або поліпів, розмір яких складає 6 мм. і більше, то в подальшому особам з середнім ризиком КРР рекомендується повторювати процедуру з інтервалом 5 років. При виявленні поліпів, розмір хоч би один з яких досягає 6 мм., потрібне проведення КС з поліпектомією. З врахуванням вже проведеною для КТКГ підготовки кишечника КС може виконуватися того ж дня, що дозволяє уникнути повторного проведення підготовки. Оскільки КТКГ є мінімально інвазивним методом, ризик розвитку серйозних побічних ефектів вельми малий. При проведенні скринінгової КТКГ у 11000 пацієнтів не спостерігався жодного випадку перфорації кишечника.

Переваги. Висока чутливість відносно поліпів навіть невеликих розмірів (6-9 мм.), можливість оцінки всієї товстої кишки у пацієнтів, що відмовляються від проведення КС, малоинвазивность, низька частота серйозних побічних ефектів.

Недоліки. Променеве навантаження, необхідність підготовки, залежність результатів від якості підготовки і досвіду лікаря, неможливість гістологічної верифікації діагнозу, необхідність колоноскопії в разі позитивного результату, висока вартість.

На закінчення приведемо вислів директора Міжнародного Агентства по дослідженню раку ВООЗ (IARС) Пітера Бойла: "Зрозуміло, що скринінг КРР корисний, і у нас є очевидний доказ придатності кожного з тестів. Настав час здійснювати профілактику раку замість того, щоб говорити про неї".